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生物生物学家:博士. 西尔维娅方 & 讨论AAV治疗的意义

科学 | 2022年9月28日

通过研究人类基因组, 皇冠体育娱乐场网址已经设计了治疗方法来解决遗传疾病的根本原因. 这是皇冠体育娱乐场网址皇冠体育娱乐场网址进行研究的指导原则, 这一点在皇冠体育娱乐场网址研究基因疗法的工作中体现得最为明显. 作为皇冠体育娱乐场网址扩大皇冠体育娱乐场网址专业技术, 皇冠体育娱乐场网址正在研究基因治疗的许多方面,以更好地了解这种突破性治疗方法的各个方面,这对科学界来说仍然是一个挑战. 在皇冠体育娱乐场网址《皇冠体育娱乐场网址》的最新出版物. 但首先, 皇冠体育娱乐场网址很高兴邀请到方西尔维娅和苏米·古普塔, 皇冠体育娱乐场网址的两位科学家渴望与皇冠体育娱乐场网址分享更多关于基因治疗研究的前沿.

西尔维娅和苏米,非常感谢你们今天参加皇冠体育娱乐场网址的节目! 你能简单介绍一下你自己并描述一下你在皇冠体育娱乐场网址的角色吗?

Soumi古普塔: 我已经在皇冠体育娱乐场网址工作六年多了. 目前, 我领导临床免疫学小组, 皇冠体育娱乐场网址的主要职责是描述对皇冠体育娱乐场网址潜在疗法的免疫反应, 它们对安全性和有效性的影响, 以及可以做出哪些调整来改善每种候选药物的风险/收益概况.

西尔维娅方: 我在皇冠体育娱乐场网址工作了将近9年. 我觉得我在这里有过一些生活:我被带到valoccogene roxaparvovec团队工作, 血友病A基因疗法的研究进展, 在那里我负责开发临床前和临床研究的检测方法. 现在我在做一个不同的研究 & 发展, 专注于早期的研究, 但我继续与基因治疗研究团队合作,试图回答与AAV基因治疗相关的问题.

你们对皇冠体育娱乐场网址在AAV基因治疗中所做的工作都有很大的影响. 你能告诉皇冠体育娱乐场网址更多关于你在这个领域所做的不同研究吗?

SF: 生物素团队目前在AAV基因治疗研究的六个领域进行了大约58项正在进行的研究,科学和患者倡导团体对此有很多问题. 这些重点领域是资格, 可预测性/可变性, 耐用性, 依赖预防, 安全, 和re-dosing. 再给药是一个新兴的研究领域, 但皇冠体育娱乐场网址努力保持在所有潜在的相关研究领域的前沿.

SG: 在我的团队里, 皇冠体育娱乐场网址正试图了解对AAV的免疫反应在这些区域中所起的作用,以及皇冠体育娱乐场网址如何克服它. 关于资格, 目前的招募主要局限于那些先前对AAV (AAV5)类型没有免疫力的患者,AAV5被用作治疗基因的载体. 因此,皇冠体育娱乐场网址在生物分析科学领域的合作伙伴与另一个合作伙伴合作开发了一种辅助诊断方法,以帮助筛查患者的免疫力. 这是有趣的,因为它可能对基因治疗所针对的所需蛋白质的表达有影响.

最终, 皇冠体育娱乐场网址正试图了解影响表达的已存在免疫的重要决定因素,以帮助皇冠体育娱乐场网址确定是否有一部分已存在免疫的患者可以安全地接受AAV基因治疗. 皇冠体育娱乐场网址还从事非临床研究,以评估可能使皇冠体育娱乐场网址克服先前存在的免疫的干预措施. 另外, 皇冠体育娱乐场网址正试图了解免疫反应是否以及如何在患者的蛋白质表达变化中发挥作用. 变异是由免疫反应引起的吗? 如果是的话,免疫反应具体是什么?

SF: 是的. 皇冠体育娱乐场网址真正想要了解的是个体患者的哪些因素可能导致表达的可变性和持久性. 他们的免疫反应是其中的一个组成部分,但还有很多其他的. 这正是我的团队所关注的. 皇冠体育娱乐场网址的信念是,一旦你确定了机制,你就可以对此采取措施.

皇冠体育娱乐场网址刚刚发表在《皇冠体育娱乐场网址》上的研究, 皇冠体育娱乐场网址想知道aav传递的转基因能在肝脏中持续多久, 以及评估安全性和导致反应因人而异的因素. 皇冠体育娱乐场网址通常依靠临床数据来了解安全性和有效性,皇冠体育娱乐场网址很高兴看到大量来自皇冠体育娱乐场网址试验的数据, 但是皇冠体育娱乐场网址仍然有很多生物学上的问题关于基因疗法的命运,一旦它到达肝脏,皇冠体育娱乐场网址只能通过直接分析肝脏组织来回答. 肝活检的数据是难以捕获的,由于该程序的侵入性, 但由于皇冠体育娱乐场网址的研究参与者的利他主义和他们渴望为这种治疗方案的知识体系做出贡献, 皇冠体育娱乐场网址有一个难得而令人兴奋的机会来分析活检样本. 皇冠体育娱乐场网址的分析显示肝细胞确实含有治疗性DNA, 剂量越高的参与者体内的含量越高, 正如皇冠体育娱乐场网址所料.

SG: 是的. 和安全部件对话, 在AAV基因治疗领域存在的一个教条是,针对AAV衣壳的t细胞反应导致ALT和AST升高,并且已观察到转基因表达降低. 皇冠体育娱乐场网址对此进行了广泛的研究, 包括临床前和临床, 皇冠体育娱乐场网址发现这与t细胞假说相反, 皇冠体育娱乐场网址不一定看到细胞毒性t细胞反应和ALT/AST升高之间的明确联系. So, 皇冠体育娱乐场网址正在努力, 正如西尔维娅所说, 回去问问是什么导致了这些升高, 如果不是t细胞? 这里有一个更大的机械故事,皇冠体育娱乐场网址正试图理解和解决.

一旦确定了起作用的机制,下一步该做什么?

SG: 一般来说, 你会开始战略性地思考改变免疫反应的最安全的选择, 它是触发, 或两个. 皇冠体育娱乐场网址的预防性类固醇研究就是一个例子. 展望未来, 皇冠体育娱乐场网址通过临床免疫学研究学到的东西可以在许多方面帮助指导治疗发展, 继续为皇冠体育娱乐场网址提供改善临床结果的最佳机会.

是这样吗 皇冠体育娱乐场网址的技术中心?

SG: 是的! 皇冠体育娱乐场网址与 技术中心 密切. 一个例子是皇冠体育娱乐场网址与Flow Core团队的合作, 这有助于皇冠体育娱乐场网址使用流式细胞术来测试假设,即使用肝脏定向基因疗法可以诱导使用因子VIII替代疗法的患者产生免疫耐受, 皇冠体育娱乐场网址正在研究的另一个领域是什么. 皇冠体育娱乐场网址也在研究各种检测和测量细胞因子的方法, 因为皇冠体育娱乐场网址很难想出一种能够在临床上使用的检测方法,它足够敏感,足够特异.

总而言之,经过这么长时间,你对基因治疗的看法改变了吗?

SG: 是的,非常. 皇冠体育娱乐场网址还在摸索表面, 但我认为皇冠体育娱乐场网址绝对处于基因治疗的前沿. 我不相信有任何其他公司在试图理解机制方面所做的工作接近皇冠体育娱乐场网址所做的工作量, 是什么影响了不同的方面比如安全性,有效性和可变性,持久性.

SF: 基因疗法需要解决一些挑战和未知因素, 但我认为皇冠体育娱乐场网址在过去的9年里做了很多,学到了很多,皇冠体育娱乐场网址在AAV基因治疗方面处于领先地位. 我相信基因疗法有可能改变许多患有严重遗传疾病的人的生活. 基因治疗成功的关键是不断投资于理解和改进技术,以便皇冠体育娱乐场网址能够更好地为患者服务.

感谢你们对科学的开创性贡献,也感谢你们如此慷慨地投入时间.