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认识一下科学家:克里斯蒂安·维特曼博士.D.

Science | November 21, 2021

基督教Vettermann,首席科学家,于2015年加入皇冠体育娱乐场网址,领导血友病a基因治疗研究的生物分析团队. 该小组开发并验证了测量生物标志物的测试方法, antibodies, 药物浓度支持临床和非临床研究的有效性和安全性评估.

当分析导致更多问题时

A型血友病的治疗通常旨在提高血浆中FVIII活性水平. 为了衡量这些治疗的有效性,

科学家和临床医生传统上依赖于两种标准分析, 或者测试:一级凝块试验, 还有显色底物试验. 用于早期A型血友病治疗, 比如人类血浆衍生疗法, 这两种方法产生了相对可比的FVIII活性测量值.

然而,当你用这些检测方法来衡量当前的护理标准——重组FVIII治疗——时,这些测试可能会产生不同的结果. 对于正在研究的血友病A基因疗法,这些检测也产生了不同的结果, 哪个是皇冠体育娱乐场网址最先测量的. 显然,测量结果彼此不一致是一个问题. 你相信哪一个? 研究人员多年来一直试图解决这个问题, 皇冠体育娱乐场网址是第一个提出并证实一个合理解释的人.

问正确的问题

皇冠体育娱乐场网址调查的一个重要起点是皇冠体育娱乐场网址进行的一项大型实地研究, 显示出世界各地实验室中不同的FVIII测量值的显著一致性. 这种现象显然与检测试剂盒试剂无关, gene therapy dose, 基因治疗后FVIII表达水平或时间.

From there, 皇冠体育娱乐场网址的问题是:是否有一种检测方法可以提供重组FVIII和血友病A基因治疗的可比测量值? 当皇冠体育娱乐场网址比较FVIII活性时

一期凝块(OS)试验和显色底物(CS)试验, 在OS试验中,皇冠体育娱乐场网址发现重组FVIII与基因治疗之间存在显著差异, 但两种处理的CS测试结果基本一致(当基于相同数量的FVIII蛋白进行比较时). 你可以在下面的图表中看到这一点.

该结果对在重组FVIII领域工作的研究人员有帮助,他们还不能完全回答使用哪种检测方法的问题, 因为皇冠体育娱乐场网址表明CS测定确实是一种可以跨模式使用的方法,并且可能对环境因素的干扰不太敏感. 我应该注意的是,OS测定对血友病A基因治疗仍然具有临床意义:OS和CS测量与该治疗紧密相关,甚至可以通过使用简单的转换因子进行翻译. Nonetheless, 皇冠体育娱乐场网址的发现可能会导致该领域重新考虑对新型血友病A治疗的常规临床测试的分析选择-特别是在美国.S., 大多数实验室仍然喜欢使用OS, 因为它更便宜,更容易在实验室中实现.

一路上找到了答案

皇冠体育娱乐场网址还想知道为什么这些分析首先会产生不同的测量结果. 特别是对于正在进行的基因治疗研究,测量值约为1.OS法比CS法高6倍. 所以,我与凝血领域的关键生化专家接洽. steven Rosen和Stefan Tiefenbacher,与皇冠体育娱乐场网址合作解决这个机械难题. 皇冠体育娱乐场网址找到了这个问题的两部分答案.

第一部分涉及动力学,或在测定过程中发生的反应速率. 当充分触发时, 皇冠体育娱乐场网址发现,基因治疗后产生的FVIII表现出最初的活性爆发,并比正常血浆中的天然FVIII更快地开始反应,导致凝血过程开始得更快. 在这最初的启动之后, 然后,基因治疗FVIII的动态速度开始趋于平稳,似乎与自然FVIII的速度一致.

第二部分涉及两种分析的格式和长度. OS测定在很短的时间内进行,并在大约一分钟后读取FVIII活性. 相比之下,CS分析需要5分钟才能读出. 皇冠体育娱乐场网址意识到,当基因治疗FVIII经历其最初的活动爆发时,OS分析正在读出, 而CS化验稍后会读出, 当基因疗法和天然FVIII之间的活动速度变得相似时. 总之,这些发现有助于解释基因治疗FVIII的高OS测量. 值得注意的是,目前还没有针对血友病A的基因疗法被批准使用或被确定为安全有效,这些结果与正在进行的血友病A研究有关.

我还想分享一个重要的, 相关观察:尽管FVIII基因治疗起凝更快, 皇冠体育娱乐场网址还发现,凝血酶(一种直接介导血凝块形成的酶)的总体水平在最后没有受到影响.

工业反应

皇冠体育娱乐场网址现在已经发表了皇冠体育娱乐场网址的研究成果,并在几个科学会议上展示了它, 人们一致认为CS检测是研究血友病a基因疗法的可靠方法.

虽然卫生当局要求皇冠体育娱乐场网址解决不同的测量结果,以使FVIII活性合法化,作为临床试验的主要终点, 皇冠体育娱乐场网址仍在评估这种差异的生理和临床相关性. Nonetheless, 选择更保守的CS测量使用理性的科学论据作为皇冠体育娱乐场网址的研究计划的一部分,为皇冠体育娱乐场网址带来了与皇冠体育娱乐场网址的利益相关者的信誉.

Ultimately, 皇冠体育娱乐场网址的研究成果发表在《皇冠体育娱乐场网址》杂志上,对血友病患者的临床医生来说是一个巨大的成就——帮助他们更好地了解AAV基因治疗后的FVIII测量结果.

目前还没有针对A型血友病的基因疗法被批准使用或被确定为安全有效.